Herecká kariéra Perryho začala už v 80. letech. Na snímku z roku 1988 je s kolegou Johnnym Deppem.

V roce 1994 ho však významně proslavila role sarkastického Chandlera Binga v sitcomu Přátelé. (Předávání Zlatých glóbů, leden 1996)

V tom po dobu deseti let hrál po boku Jennifer Anistonové, Courteney Coxové, Lisy Kudrowové (na snímku z roku 1997), Matta LeBlanca a Davida Schwimmera.

Seriál - v originále Friends - se od svého prvního uvedení na obrazovky stal kulturním fenoménem a svou popularitu si uchovává dodnes. (S Jennifer Anistonovou v roce 1998)

Za roli Chandlera byl Perry v roce 2002 dokonce nominován na cenu Primetime Emmy. (75. výročí NBC v roce 2002)

„Matthew Perry vdechl život jedné z mých nejoblíbenějších postav a já mu za to budu navždy vděčná,“ vzpomíná na herce jedna z uživatelek platformy X. (People’s Choice Awards, 2002)

Se sitcomem se ale pro Perryho pojily i špatné vzpomínky. Bojoval totiž se závislostí a během natáčení pil ve velkém alkohol nebo bral drogy. (Ceny Emmy, 2002)

Temnou stránku věci odhalil před necelým rokem v memoárech Friends, Lovers and the Big, Terrible Thing (Přátelé, milenky a ta velká, příšerná věc).

Přátelé Perrymu nicméně dopomohli i na velká plátna a zahrál si například ve filmu Můj soused zabiják 2.

„Budeš světu chybět, Mathew Perry,“ napsala již na instagramu Maggie Wheelerová, která v seriálu Přátelé hrála Chandlerovu přítelkyni Janice. „Radost, kterou jsi během svého příliš krátkého života přinesl tolika lidem, bude žít dál.“

Snímek z roku 2021, kdy se šestice herců světoznámého sitcomu po několika letech sešla, aby společně zavzpomínala na společně strávených 10 let na place.

„Chtěl bych, aby se na mě vzpomínalo jako na člověka, který dobře žil, miloval, hledal a tím nejdůležitějším na něm bylo, že chtěl pomáhat lidem,“ pronesl herec v loňském rozhovoru pro CBC.